Bei den Fockers läuft es sowohl familiär als auch beruflich richtig gut. Doch nun stehen der große fünfte Geburtstag und die Einschulung der Zwillinge an. Um die nötigen finanziellen Mittel zu bekommen, geht Gaylord auf einen zweifelhaften Potenzmitteldeal ein. Dabei wird für ihn eine Frau zum Problem, genau wie sich wieder mal die Familie in die Geburtstagsplanungen einmischt…

Gaylord „Greg“ Focker (Ben Stiller) scheint es nun endlich zu etwas gebracht zu haben. Er hat sich seit Ende des zweiten Teils zum Leiter der Pflegestelle des örtlichen Krankenhauses hochgearbeitet und mit seiner Frau Pam (Teri Polo) die zwei wunderbaren Zwillinge Samantha (Daisy Tahan) und Henry (Colin Baiocchi) in die Welt gesetzt. Doch nun steht wieder etwas Chaos im Leben der Fockers an: Der fünfte Geburtstag der Zwillinge steht an und dann auch noch die anschließende Einschulung. Die Party soll im Garten des neuen, zukünftigen Hauses der Fockers stattfinden. Beides benötigt eine Menge Geld, die der Familie irgendwie nicht zur Verfügung steht. Trotzdem wollen die beiden Eltern nur das Besten für die Kinder. Greg nutzt die Chance: Er wird gerade auf der Arbeit von der hübschen brünetten Pharmavertreterin Andi Garcia (Jessica Alba) dazu bezirzt, dass er für ein Potenzmittel eine Rede halten soll. Dafür soll er mit einem Schlag eine fürstliche Entlohnung bekommen.  

Noch besser scheint sich die Situation für ihn zu wandeln, als er erfährt, dass sein Schwiegervater Jack Byrnes (Robert De Niro), der ihn bisher eigentlich für einen Weichling gehalten hat, ihn zum nächsten Oberhaupt der Familie (den „Ober-Focker“) machen möchte – und das alles, weil er vor Kurzem einen Herzinfarkt gehabt hat und seinem Tod in die Augen sieht. Doch dann schlägt das Schicksal wieder einmal in hollywoodtypischer Manier zu. Durch Andi wird er für untreu gehalten, die Kinder gehorchen ihm so gut wie gar nicht mehr und durch einen Wasserrohrbruch im Garten des neuen Hauses steht die große Geburtstagsparty plötzlich auf der Kippe. Und auch sein Status bei Jack beginnt durch einige weitere Ungereimtheiten plötzlich wieder zu bröckeln. Und dann findet Jack auch noch die Rede von Greg über das Potenzmittel im Internet – das Potenzmittel ist speziell auf die Bedürfnisse herzkranker und alter Patienten gestrickt. Das Chaos nimmt seinen gewohnten Lauf…

Wird es Greg gelingen, seine große Familie von der Wahrheit zu überzeugen und die etwas unpassenden Vorfälle zu erklären? Was wird Byrnes sich noch alles einfallen lassen, um seinem Schwiegersohn das Leben möglichst schwer zu machen? Und kann es unter diesen Umständen zu der großen Geburtstagsparty kommen?